VITAMIN C V DERMATOLOGIJI

Povzetek

Vitamin C je močan antioksidant, ki se lahko uporablja lokalno v dermatologiji za zdravljenje in preprečevanje sprememb, povezanih s fotostaranjem. Uporablja se lahko tudi za zdravljenje hiperpigmentacije. Ker je nestabilen in ga je težko dostaviti v dermis v optimalnem odmerku, so raziskave usmerjene v iskanje stabilnih spojin vitamina C in novejših metod dostave vitamina C v dermis.

Ključne besede: vitamin C, foto staranje, sinteza kolagena, depigmentacija, formulacije zdravil, L-askorbinska kislina, foto staranje, vitamin C

UVOD

Vitamin C (Vit. C) je eden od naravnih antioksidantov v naravi.[1,2] Večina rastlin in živali lahko in vivo sintetizira vitamin C iz glukoze. Ljudje in nekateri drugi vretenčarji nimajo encima L-glukono-gama lakton oksidaza, ki je potreben za sintezo vitamina C in vivo,[3] zato ga morajo pridobivati iz naravnih virov, kot so agrumi, zelenolistna zelenjava, jagode, papaja in brokoli.[3,4] Beseda "askorbus" pomeni brez skorbuta. Tradicionalno so hrano, bogato z vitaminom C, kot so limone, nosili mornarji na dolga potovanja, da bi se izognili skorbutu, bolezni krvavečih dlesni. Dr. Albert Szent Goyrgi je leta 1937 prejel Nobelovo nagrado za svoje delo pri izolaciji molekule vitamina C iz rdeče paprike in ugotavljanju njegove vloge pri skorbutu[4].

L-askorbinska kislina (LAA) je kemično aktivna oblika vitamina C. V naravi se vitamin C nahaja v enakih deležih kot LAA in D-askorbinska kislina. V bistvu sta to izomerni molekuli in sta medsebojno zamenljivi.[4] Vendar je biološko aktivna in zato uporabna v medicinski praksi le LAA.[2] Absorpcija vitamina C v črevesju je omejena z aktivnim transportnim mehanizmom, zato se kljub visokim peroralnim odmerkom absorbira le omejena količina.[3] Poleg tega je biološka razpoložljivost vitamina C v koži pri peroralni uporabi neustrezna.[1,2] Zato je v dermatologiji prednostna uporaba lokalne askorbinske kisline[5].

BIOKEMIJA VITAMINA C

Vit. C ima 5-ogljikovodikov obroč, podoben tistemu pri glukozi. S priključenim vodikovim ionom postane LAA šibka sladkorna kislina, podobna drugim alfa-hidroksi kislinam, ki se uporabljajo v dermatologiji. S kovinskim ionom tvori mineralni askorbat. Zanimanje za sintezo fiziološko aktivnih in kemijsko stabilnih molekul askorbata je izrazito, saj je LAA v naravi nestabilen, zlasti kadar je izpostavljen svetlobi.

MEHANIZEM DELOVANJA VITAMINA C V DERMATOLOGIJI

Vit. C kot antioksidant

Vit. C, najbolj bogat antioksidant v človeški koži, je del kompleksne skupine encimskih in neencimskih antioksidantov, ki sočasno ščitijo kožo pred reaktivnimi kisikovimi vrstami (ROS). Vit. C je topen v vodi, zato deluje v vodnih predelih celic.[4] Ko je koža izpostavljena UV-žarkom, nastajajo ROS, kot so superoksidni ion, peroksid in singletni kisik. Vit. C ščiti kožo pred oksidativnim stresom z zaporednim oddajanjem elektronov za nevtralizacijo prostih radikalov. Oksidirane oblike vitamina C so relativno nereaktivne.[4] Poleg tega jih lahko encim dehidroaskorbinska reduktaza v prisotnosti glutationa pretvori nazaj v vitamin C. Izpostavljenost UV-svetlobi zmanjšuje razpoložljivost vitamina C v koži.

UV svetloba, reaktivne kisikove vrste (ROS) in poškodbe kože - Vit. C in fotoprotekcija

Kot je bilo omenjeno zgoraj, pri izpostavljenosti kože UV-svetlobi nastajajo ROS.[3] Ti radikali lahko sprožijo verižne ali kaskadne reakcije, ki poškodujejo celice. Škodljivi učinki ROS se kažejo kot neposredne kemične spremembe celične DNK, celične membrane in celičnih beljakovin, vključno s kolagenom.

Oksidativni stres sproži tudi nekatere celične dogodke, ki jih posredujejo transkripcijski dejavniki, kot je ROS, ki nadgrajuje transkripcijski dejavnik aktivator protien-1 (AP-1), ki poveča proizvodnjo matrične metaloprotienaze (MMP), kar povzroči razgradnjo kolagena[3]. Ta proizvaja številne mediatorje, ki prispevajo k vnetju in staranju kože.[3] ROS povečajo tudi raven mRNA elastina v dermalnih fibroblastih. To lahko pojasni elastične spremembe, ki jih opazimo pri fotostarani koži[2].

Antioksidanti so potrebni za nevtralizacijo ROS, ki nastanejo zaradi izpostavljenosti UV-žarkom.[2] Pomembno je poudariti, da je vitamin C enako učinkovit tako proti UVB (290-320 nm) kot proti UVA (320-400 nm).[2,5] Večkratni majhni odmerki UVA prodrejo 30-40-krat globlje v dermis v primerjavi z UVB, ki prizadene predvsem epidermis. UVA mutira in uničuje kolagen, elastin, proteoglikane in druge dermalne celične strukture.[2] Tako UVA povzroča staranje kože in morda nastanek melanoma. UVB povzroča sončne opekline, ROS, mutacije epidermisa in kožnega raka. Ustrezno uporabljena sredstva za zaščito pred soncem preprečujejo eritem in mutacije timinskih dimerov, ki jih povzročajo UV-žarki in ki prispevajo h kožni karcinogenezi. Vendar pa kreme za sončenje blokirajo le 55 % prostih radikalov, ki nastanejo zaradi izpostavljenosti UV-žarkom. Fotostaranje lahko preprečimo s preprečevanjem eritema, povzročenega z UV-žarki, nastajanja celic sončnih opeklin in spodbujanjem obnove kolagena.[2] Za optimalno zaščito pred UV-žarki je pomembno, da uporabljamo kreme za sončenje v kombinaciji z lokalnim antioksidantom. Vit. C ne absorbira UV-svetlobe, vendar ima UV-zaščitni učinek z nevtralizacijo prostih radikalov, medtem ko tega učinka pri kremah za sončenje ni opaziti. V laboratorijskih pogojih je bilo dokazano, da je uporaba 10-odstotnega lokalnega vitamina C statistično zmanjšala eritem, povzročen z UVB, za 52 % in tvorbo celic sončne opekline za 40-60 %[3].

Čeprav lahko vitamin C sam zagotavlja fotoprotekcijo, najbolje deluje v kombinaciji z vitaminom E (vit. E), ki štirikratno okrepi delovanje vitamina C. Hidrofilni vitamin C pomaga regenerirati vitamin E, ki je lipofilni antioksidant.[1,3,5,6] Tako vitamin C in vitamin E skupaj ščitita hidrofilni oziroma lipofilni del celice. Vit. C in vit. E sinergistično omejujeta kronične poškodbe zaradi UV-žarkov, saj znatno zmanjšata apoptozo celic in tvorbo timinskih dimerov[3,6].

Kombinacija 0,5 % ferulinske kisline (močan antioksidant rastlinskega izvora) s 15 % vit. C in 1 % vit. E lahko osemkrat poveča učinkovitost vit. C.[3] Ugotovljeno je bilo, da je ta trojna kombinacija zelo uporabna za zmanjšanje akutne in kronične fotopoškodbe, v prihodnosti pa bi se lahko uporabljala za preprečevanje kožnega raka[3].

Vit. C in sinteza kolagena

Vit. C je bistvenega pomena za biosintezo kolagena. Predlagali so, da vitamin C poleg spodbujanja kakovostnih sprememb v molekuli kolagena vpliva tudi na kvantitativno sintezo kolagena.[2] Vit. C je kofaktor za encima prolizil in lizil hidroksilaza, ki sta odgovorna za stabilizacijo in zamreženje molekul kolagena. [2] Drugi mehanizem, s katerim vitamin C vpliva na sintezo kolagena, je stimulacija lipidne peroksidacije, produkt tega procesa, malondialdehid, pa spodbuja izražanje kolagenskih genov[2].

Vit. C tudi neposredno aktivira transkripcijo sinteze kolagena in stabilizira prokolagensko mRNA, s čimer uravnava sintezo kolagena.[2,3] Znaki in simptomi skorbuta, bolezni pomanjkanja vit. C, so posledica motene sinteze kolagena. Klinične študije so pokazale, da lokalna uporaba vitamina C poveča tvorbo kolagena v mladi in stari človeški koži[3,6].

Vit. C kot depigmentacijsko sredstvo

Pri izbiri depigmentacijskega sredstva je pomembno razlikovati med snovmi, ki so toksične za melanocite, in snovmi, ki prekinejo ključne korake melanogeneze. Vit. C spada v slednjo kategorijo depigmentacijskih sredstev. Vit. C sodeluje z bakrovimi ioni na aktivnem mestu tirozinaze in zavira delovanje encima tirozinaze ter tako zmanjšuje tvorbo melanina. Vit. C deluje tudi na perifolikularni pigment.[5,7,8] Vendar je vit. C nestabilna spojina. Zato ga pogosto kombinirajo z drugimi depigmentacijskimi sredstvi, kot sta soja in sladki koren za boljši depigmentacijski učinek[7].

Protivnetno delovanje vitamina C

Kot smo že omenili, vitamin C zavira NFkB, ki je odgovoren za aktivacijo številnih pro-vnetnih citokinov, kot so TNF-alfa, IL1, IL6 in IL8.[2,3] Zato ima vitamin C potencialno protivnetno delovanje in se lahko uporablja pri boleznih, kot so akne vulgaris in rozacea. Spodbuja celjenje ran in preprečuje povnetno hiperpigmentacijo[2,3].

TOPIČNE FORMULACIJE VITAMINA C

Vit. C je na trgu na voljo v obliki različnih krem, seruma in transdermalnih obližev. Od teh le serum vsebuje aktivni vitamin C v skoraj brezbarvni obliki. Je nestabilen in se ob izpostavljenosti svetlobi oksidira v dehidroaskorbinsko kislino (DHAA), ki mu daje rumeno barvo. Stabilnost vitamina C se nadzoruje z vzdrževanjem pH manj kot 3,5. Pri tem pH se ionski naboj na molekuli odstrani, zato se dobro prenaša po rožni plasti[3,5,9].

S kliničnega vidika je pomembno poudariti, da je učinkovitost seruma Vit. C sorazmerna s koncentracijo, vendar le do 20 %.[3] Razpolovna doba v koži po doseganju največje koncentracije je 4 dni. Za ustrezno fotoprotekcijo je pomembno, da je v koži stalno zaloga vitamina C, kar lahko dosežemo z rednim 8-urnim nanašanjem.[1,5] Ker UV-žarki znižujejo raven vitamina C v tkivih, je najbolje, da se lokalni vitamin C uporablja po izpostavljenosti UV-žarkom in ne pred njo.[1-3] Kombinacija tirozina, cinka in vitamina C dokazano 20-krat poveča biološko razpoložljivost vitamina C v primerjavi z uporabo samo vitamina C.[2]

Na trgu so na voljo različne kreme z derivati vitamina C. Kot dermatolog se moramo zavedati, da vsi pripravki niso fiziološko učinkoviti. Nekateri se v dermis ne dostavijo v zadostni količini, drugi pa se v koži ne pretvorijo v biološko aktivno obliko vitamina C[1,2,4].

Magnezijev askorbil fosfat (MAP) je najbolj stabilen in najprimernejši askorbil ester. Ta lipofilna molekula se zlahka absorbira v kožo, hitrost absorpcije pa omejuje njeno sproščanje iz nosilca in ne hitrost difuzije po roženi plasti, kot bi lahko domnevali. MAP ima vlažilni učinek na kožo in zmanjšuje transepidermalno izgubo vode. Je tudi odstranjevalec prostih radikalov, ki deluje fotoprotektivno in povečuje proizvodnjo kolagena v laboratorijskih preskusnih pogojih.[1,3] Drugi uporabni stabilni esterificirani derivati so:

• Askorbil 6 palmitat, lipofilno sredstvo za odstranjevanje prostih radikalov, ki se hidrolizira v vitamin C in palmitinsko kislino[3,8].
• Dinatrijev izostearil 2-0 L-askorbil fosfat (VCP-IS-Na), še en zanesljiv in priljubljen derivat vitamina C, ki ima na stabilni askorbilni del priključeno alkilno verigo C8. To zagotavlja večjo prepustnost skozi povrhnjico
• Sulfat askorbinske kisline[1].
• Tetraizopalmitoil askorbinska kislina, lipofilni provitamin, in natrijev askorbat sta derivata, ki sta predmet raziskav.

RAZLIČNE REAKCIJE TOPIČNE UPORABE VITAMINA C

Topična uporaba vitamina C je večinoma varna za dolgotrajno vsakodnevno uporabo. Varno se lahko uporablja skupaj z drugimi običajnimi topičnimi sredstvi proti staranju, kot so kreme za zaščito pred soncem, tretinoin, drugi antioksidanti in alfa-hidroksi kisline, kot je glikolna kislina. Manjši neželeni učinki vključujejo rumenkasto obarvanost kože, hipopigmentacijo las in obarvanje oblačil, ki nastanejo zaradi oksidativnih sprememb vitamina C. Po nanosu vitamina C ni mogoče v celoti sprati ali obrisati s kože. Redko se po topični uporabi vitamina C pojavijo zbadanje, eritem in izsušenost, ki jih je mogoče zlahka odpraviti z vlažilnim sredstvom. Pri uporabi vitamina C okoli oči je treba biti previden[1,2].

Po topični uporabi vitamina C so zabeležili koprivnico in multiformni eritem[1]. Toksični odmerki vitamina C, ki v laboratorijskih pogojih povzročijo celično apoptozo, so 100-200-krat večji od priporočenega dnevnega odmerka, zato ima vitamin C zelo visok varnostni profil[1].

PRIHODNJI RAZVOJ

Vit. C je hidrofilen, zato je zelo pomembno najti metode za učinkovito transepidermalno dostavo stabilne aktivne spojine. Če bi lahko antioksidante v visoki koncentraciji dostavili skozi roženično pregrado, bi se lahko povečal dermalni rezervoar zaščitnega antioksidanta in s tem izboljšala fotoprotekcija.[5] Kot že rečeno, se v ta namen raziskuje uporaba stabilnih lipofilnih esterificiranih derivatov vitamina C.[5,8,10-13] V teku so obsežne raziskave mikrosfer, nanodelcev in večplastnih mikroemulzij za stopenjsko lokalno dostavo. Opravljeni so bili poskusi z vit. C in vit. E v istih večplastnih emulzijah skupaj.[6] Za povečanje penetracije vit. C v dermis sta bili uporabljeni elektroporacija in ionoforeza.[11,14,15] Uporaba vit. C na obdelano površino kože po mikrodermabraziji in obnavljanju s CO2 ali Er-Yagom 20-krat poveča transepidermalno penetracijo vitamina C.[2,16] Opazili so tudi, da je vitamin C dobro osnovno sredstvo in pooperativno sredstvo za preprečevanje eritema po laserskem obnavljanju kože. Pri kadilcih je bilo ugotovljeno, da imajo nizko raven vitamina C v dermisu, podobno kot koža, poškodovana zaradi UV-žarkov. S kajenjem povezano staranje kože je še eno področje, na katerem se raziskuje učinkovitost vitamina C. Še ena zelo koristna uporaba vitamina C je lahko pri striadah, kjer je študija pokazala, da lahko vsakodnevna uporaba vitamina C v kombinaciji z 20-odstotno glikolno kislino v treh mesecih znatno izboljša striade[9].

ZAKLJUČEK

Če povzamemo, je vitamin C naravno zdravilo z več zaželenimi učinki. Z odličnim varnostnim profilom se vse pogosteje uporablja pri fotostaranju, hiperpigmentaciji, vnetju tkiv in spodbujanju celjenja tkiv. Tekoče raziskave so usmerjene v izboljšanje njegove dostave v dermis za spodbujanje proizvodnje kolagena in odstranjevanje prostih radikalov. Vit. C je tako obetaven kot glavno zdravilo v prihodnji dermatološki praksi.

REFERENCE

1. Talakoub L, Neuhaus IM, Yu SS. Cosmeceuticals. In: Alam M, Gladstone HB, Tung RC, uredniki. Cosmetic dermatology. Vol. 1. Requisites in Dermatology. 1st ed. Gurgaon: Saunders Elsevier; 2009. str. 13-4. [Google Scholar]

2. Traikovich SS. Uporaba lokalne askorbinske kisline in njeni učinki na topografijo fotopoškodovane kože. Arch Otorhinol Head Neck Surg. 1999;125:1091-8. [PubMed] [Google Scholar]

3. Farris PK. Kozmetični vitamini: In: Draelos ZD, Dover JS, Alam M, editors. Cosmeceuticals. Postopki v kozmetični dermatologiji. 2nd ed. New York: Saunders Elsevier; 2009. str. 51-6. [Google Scholar]

4. Wikepedia: [Domača stran] Vitamin C: C Vitamin C: zgodovina. [Zadnji dostop 11. avgusta]. Discovery and Sources in Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_C .

5. Matsuda S, Shibayama H, Hisama M, Ohtsuki M, Iwaki M. Inhibitorni učinki novega askorbinskega derivata VCP-IS-2Na na melanogenezo. Chem Pharm Bull. 2008;56:292-7. [PubMed] [Google Scholar]

6. Burke KE. Interaction of Vit C and E as better Cosmeseuticals (Medsebojno delovanje vitaminov C in E kot boljših kozmetičnih sredstev). Dermatol Ther. 2007;20:314-9. [PubMed] [Google Scholar]

7. Draelos ZD. Pripravki za posvetlitev kože in spor o hidrokinonu. Dermatol Ther. 2007;20:308-13. [PubMed] [Google Scholar]

8. Inui S, Itami S. Perifolikularni pigment je prva tarča za askorbil2fosfat6palmitat. J Dermatol. 2007;34:221-3. [PubMed] [Google Scholar]

9. Pinnell SR, Yang HS, Omar M, Riviere NM, DeBuys HV, Walker LC. Lokalne študije perkutane absorpcije L askorbinske kisline. Dermatol Surg. 2001;27:137-42. [PubMed] [Google Scholar]

10. Ito Y, Maeda T, Fukushima K, Sugioka N, Takada K. Permeation enhancement of ascorbic acid by self dissolving micropile array tip through rat skin. Chem Pharma Bull. 2010;58:458-63. [PubMed] [Google Scholar]

11. Lee S, Lee J, Choi YW. Izboljšanje prepustnosti askorbil palmitata skozi kožo z lipohidro gelsko formulacijo in električno pomočjo. Bio Pharma Bull. 2007;30:393-6. [PubMed] [Google Scholar]

12. Rozman B, Zvonar A, Falson F, Gasperlin M. Temperature sensitive micro emulsion gel: C. AAPS Pharma Sci Tech. 2009;10:54-61. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13. Yoo J, Shanmugam S, Song CK, Kim DD, Choi HG, Yong CS, et al. Skin penetration and retension of LAA2PO4 using multilamellar vesicles. Arch Pharma Res. 2008;31:1652-8. [PubMed] [Google Scholar]

14. Ebihara M, Akiyama M, Ohnishi Y, Tajima S, Komata K, Mitsui Y. Iontoforeza spodbuja perkutano absorpcijo laskorbinske kisline v koži podgane. J Dermat Sci. 2003;32:217-22. [PubMed] [Google Scholar]

15. Zhang L, Lerner S, Rustrum WV, Hofmann GA. Electroporation mediated topical delivery of Vit C for cometic applications (Elektroporacijsko posredovana lokalna dostava vitamina C za kometarne namene). Bioelectrochem Bioenerg. 1999;48:453-61. [PubMed] [Google Scholar]

16. Lee RW, Shen CS, Wang KH, Hu CH, Fang JY. Lasers and microdermabrasion enhance and control topical delivery of Vit C (Laserji in mikrodermabrazija izboljšajo in nadzorujejo lokalno dostavo vitamina C). J Invest Dermat. 2003;121:1118-25.

PREVOD ŠTUDIJE »Vitamin C in Dermatology«: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3673383/#ref3